Nuevo fármaco de BioAge previene la muerte por COVID-19 en ratones viejos al revertir el envejecimiento inmunológico

El sistema inmunitario se deteriora con la edad, lo que hace que la COVID-19 sea particularmente mortal en las personas mayores, pero hasta la fecha, ningún medicamento clínicamente disponible aborda este factor de riesgo clave. Un estudio publicado hoy (21 de marzo de 2022) en Nature muestra que un fármaco oral que revierte múltiples aspectos del envejecimiento inmunitario previene eficazmente la muerte en un modelo de ratón con COVID-19, lo que sugiere que el medicamento podría usarse para proteger a los pacientes de edad avanzada que están en mayor riesgo en la pandemia.

En el estudio, las dosis diarias de BGE-175 (asapiprant) protegieron a los ratones de edad avanzada de una dosis letal de SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. El noventa por ciento de los ratones que recibieron el fármaco sobrevivieron, mientras que todos los ratones de control no tratados murieron. El tratamiento con BGE-175 se inició dos días después de la infección, cuando los ratones ya estaban enfermos, un período de tiempo relevante para situaciones clínicas de la vida real en las que los pacientes recibirían medicación solo después de volverse sintomáticos.

El modelo de ratón utilizado en el estudio reflejó de cerca la progresión patológica de la COVID-19 humana. La cepa de SARS-CoV-2 adaptada a ratones generada por los investigadores causó una enfermedad que compartía muchas de las características del COVID-19 humano: acumulación de líquido en los sacos de aire de los pulmones, infiltración extensa del tejido pulmonar por parte de las células inmunitarias, y altos niveles de factores proinflamatorios llamados citocinas.

BGE-175 se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase 2 para probar si puede prevenir la progresión de la enfermedad y la mortalidad en pacientes mayores hospitalizados con COVID-19. BGE-175 está siendo desarrollado clínicamente por BioAge Labs, una compañía de biotecnología con sede en California dedicada a crear medicamentos que tratan enfermedades humanas y prolongan la vida útil al enfocarse en los mecanismos moleculares del envejecimiento.

“La pandemia de COVID-19 ha devastado a las poblaciones de personas mayores en todo el mundo”, dijo Kristen Fortney, PhD, directora ejecutiva de BioAge y autora del estudio. “Los prometedores datos preclínicos de este artículo muestran que BGE-175 protege casi por completo a los ratones envejecidos de la letalidad en un modelo convincente de COVID-19 humano. Al revertir las disminuciones relacionadas con la edad en los mecanismos inmunológicos críticos, BGE-175 podría permitir que los pacientes mayores luchen contra esta enfermedad de manera más efectiva”.

Revertir el envejecimiento inmunológico a través de un mecanismo dual

A medida que envejecemos, una vía bioquímica que involucra a la molécula de señalización PGD2 se vuelve más activa, lo que afecta la inmunidad de dos maneras principales: primero, las células presentadoras de antígenos llamadas células dendríticas migran de manera menos eficiente, lo que ralentiza las respuestas de anticuerpos y células T adaptativas. En segundo lugar, los glóbulos blancos llamados neutrófilos se infiltran en los tejidos infectados de manera más agresiva, lo que provoca una inflamación dañina. Por lo tanto, el sistema inmunitario envejecido es más lento para responder a nuevas infecciones y es más probable que reaccione de forma exagerada una vez que genera una respuesta.

BGE-175 inhibe esta vía al bloquear la interacción entre PGD2 y su receptor, una proteína llamada DP1. La plataforma de descubrimiento de fármacos basada en IA de BioAge identificó la vía PGD2-DP1 como un objetivo clave para el envejecimiento inmunológico. En el estudio descrito en el artículo de Nature, BGE-175 aumentó la migración de células dendríticas de los pulmones a los ganglios linfáticos, disminuyó los niveles de neutrófilos en el tejido pulmonar y mejoró drásticamente la supervivencia general. Desde el punto de vista de la actividad de la vía PGD2, el fármaco restauró el sistema inmunológico a un estado más juvenil.

Al igual que con los animales tratados con medicamentos, los ratones genéticamente modificados que no pudieron sintetizar PGD2 o carecían de DP1 tenían cargas virales más bajas, exhibieron menos inflamación y daño tisular, y fueron menos susceptibles a la muerte por infección viral, lo que confirma que BGE-175 actúa a través del vía PGD2.

“Nuestros hallazgos muestran claramente que el objetivo terapéutico de BGE-175 juega un papel clave en hacer que el entorno pulmonar envejecido sea propicio para una función inmunológica óptima y, por lo tanto, contrarreste el envejecimiento inmunológico”, dijo Stanley Perlman, MD, PhD, Profesor de Microbiología e Inmunología y Médico pediátrico infeccioso de la Universidad de Iowa, autor del artículo de Nature. “El efecto protector del fármaco en ratones respalda la idea de que BGE-175 corrige la disminución de la inmunidad relacionada con la edad, lo que proporciona una sólida justificación para realizar pruebas en pacientes mayores que están hospitalizados con COVID-19”.

Aplicaciones clínicas en seres humanos: para COVID y más allá

Un ensayo clínico de fase 2, iniciado en marzo de 2021, está probando si BGE-175 puede prevenir la insuficiencia respiratoria y la mortalidad en pacientes mayores hospitalizados con COVID-19. Debido a que algunos casos de COVID-19 están asociados con una inflamación descontrolada, lo que aumenta la gravedad y la morbilidad de la enfermedad, el ensayo también medirá el efecto de BGE-175 en los niveles de marcadores inflamatorios, lo que brindará información sobre la capacidad de BGE-175 para restablecer la regulación normal del sistema inmunitario. . Los detalles completos del ensayo están disponibles en ClinicalTrials.gov, y los datos de eficacia se anticipan para la primera mitad de 2022.

Los medicamentos antivirales contra el COVID-19, así como los anticuerpos generados por las vacunas, se unen a proteínas virales específicas para ejercer su efecto y, por lo tanto, podrían perder eficacia si el virus SARS-CoV-2 continúa mutando, como ya se observó para los altamente contagiosos. variante omicrón.

Debido a que BGE-175 se dirige al sistema inmunológico del huésped en lugar del virus invasor, tiene el potencial de conservar su eficacia contra las cepas emergentes que pueden resistir los medicamentos antivirales o evadir la inmunidad basada en vacunas. Del mismo modo, dado que su mecanismo de acción no es específico de la COVID-19, el fármaco podría ayudar a los pacientes mayores a combatir otros virus. De acuerdo con esto, en el estudio de Nature, BGE-175 evitó la letalidad del SARS-CoV, el virus original del SARS, que al igual que el SARS-CoV-2 también causa una enfermedad más grave en animales mayores.

“Un sistema inmunitario que funcione correctamente es nuestra primera defensa contra cualquier virus, y sabemos que las anomalías inmunitarias asociadas con la edad exponen a las personas mayores a un riesgo mucho mayor de muerte y complicaciones por la COVID-19”, dijo Eric Verdin, MD, presidente y director ejecutivo. del Buck Institute for Research on Aging, que no participó en el estudio. “Las nuevas terapias que se dirigen a las vías asociadas con la edad, especialmente aquellas involucradas en la inmunidad, proporcionarán herramientas importantes para disminuir la carga de mortalidad y discapacidad causada por COVID-19, así como otras infecciones que dañan de manera desproporcionada a los ancianos”.

En espera de resultados positivos en el ensayo de Fase 2, BioAge tiene la intención de buscar aplicaciones clínicas amplias para BGE-175, incluidas enfermedades como la influenza y la neumonía viral.

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